De vroegste documentatie van de Spaanse Mastiff komt van het Iberisch schiereiland. Er wordt aangenomen dat hij meer dan 2000 jaar geleden door de Feniciërs en Grieken werd gebracht. Hij was een populair ras in Spanje en werd zelfs populair in heel Europa. Er wordt gedacht dat hij afkomstig is van de Molosser-hond, een oud ras dat dateert uit 2000 voor Christus. De Spaanse Mastiff komt oorspronkelijk uit de regio Estremadura in Spanje en is gebruikt als herdershond en als voogdhond. Zijn meestal witte vacht hielp hem om op te gaan in de schapen en hem te onderscheiden van wolven en andere roofdieren. De Spaanse Herdersvereniging, Mesta, heeft de meest uitgebreide records voor het ras. Mesta heeft documenten die aantonen dat de grootste waarde van de Spaanse Mastiff was dat hij zijn kudde sinds de 14e eeuw tegen wolven kon beschermen. Uit schriftelijke documenten uit 1526 blijkt dat 3,5 miljoen Merino-schapen door heel Spanje migreerden en met deze schapen vergezelden Spaanse Mastiffs de kuddes. Een Spaanse Mastiff had de leiding over ongeveer 100 schapen. Onderzoekers geloven ook dat de Spanjaarden de Spaanse Mastiff gebruikten bij het bevechten van inheemse volkeren die ze probeerden te veroveren. De enorme omvang en kracht van het ras was intimiderend, maar velen waren ook getraind in bescherming en konden aanvallen als ze het bevel kregen om dat te doen. Hoewel de Spaanse Mastiff tegen het begin van de 20e eeuw regelmatig werd tentoongesteld tijdens hondenshows, werd er tot 1946 geen officiële rasstandaard geschreven. Hij wordt nog steeds aangetroffen in veel hondenshows binnen de Spanjaarden, vooral op het Iberisch schiereiland, maar hij wordt nu zelden gezien buiten zijn geboorteland. Er zijn ongeveer 24.000 Spaanse Mastiffs in Spanje en hij is het nationale hondenras van Spanje geworden.